Duke Nukem Forever to kolejna gra akcji FPS z kolekcji Duke Nukem, wytworzona poprzez Gearbox Software (wcześniej nad grą pracowało studio 3D Realms). Zasadnicze zasady rozgrywki nie uległy większym zmianom - nadal mamy do czynienia z pierwszoosobową strzelaniną, opartą w głównej mierze na szybkim i efektownym eliminowaniu przybyszy z kosmosu.
Wśród obcych pojawiają się zarówno „starzy znajomi" (np. Świnie w mundurach i Octabrainy), jak i zupełnie nowi przeciwnicy. W Duke Nukem Forever nie brakuje ponadto mocnych bossów. Walki z nimi zostały jednak urozmaicone w porównaniu do pierwowzoru, co uwidacznia się pomiędzy innymi w błyskotliwych scenach dobijania solidnych przeciwników.
w trakcie przygody odwiedzamy zróżnicowane lokacje, począwszy od miast, poprzez kaniony, tereny pustynne, lecz także obszary przemysłowe. Część lokacji pokonujemy na własnych nogach, a niekiedy posługujemy zróżnicowanymi pojazdami.
Nie zabrakło też sekwencji, w których za pomocą broni stacjonarnej musimy odpierać zmasowane ataki wrogów. Tym razem Duke zamiast klasycznego życia został wyposażony we wskaźnik ego. Działa on na tej samej zasadzie, co życie, czyli jego spadek do zera sprawia zgon, jednak takie rozwiązanie genialnie nadaje się do naszego bohatera.
Twardziel pokroju Duke'a nie dostaje obrażeń, przeciwnicy są w stanie wyłącznie urazić jego dumę. Tak jak w sytuacji większości współczesnych strzelanin, ego regeneruje się samoczynnie, w przerwach pomiędzy walkami.